片仔癀臨床應用中國專家建議

《片仔癀臨床應用中國專家建議》編寫組

1 背景  傳統名貴中成藥片仔癀是國家一級中藥?;て分?,處方和工藝受國家級絕密?;?,“片仔癀制作技藝”被列入“國家非物質文化遺產名錄”,出口到東南亞、東北亞等國家和地區,每年出口創匯超千萬美元,位居中國中成藥單項出口創匯首位。處方由三七、蛇膽、?;?、麝香等組成,具有清熱解毒、涼血化瘀、消腫止痛作用。臨床多用于治療熱毒血瘀所致急慢性肝炎、癰疽疔瘡、無名腫毒、跌打損傷及各種炎癥。傳統的片仔癀是錠劑,目前在臨床上應用的還有膠囊劑,兩種劑型處方及功效一致。

片仔癀在臨床中的應用非常廣泛,尤其在傳染性疾病方面具有較好療效,先后被列入《中醫藥治療埃博拉出血熱專家指導意見(第一版)》[1]、《登革熱診療指南(20142版)》[2]等相關指南。為了總結片仔癀的基礎和臨床研究成果,指導和規范片仔癀的臨床應用,中國醫師協會中西醫結合醫師分會特邀來自全國相關領域的知名專家編寫本建議。

2 片仔癀的有效成分、質量控制、作用機制

2.1 有效成分  片仔癀的組方屬國家機密,其有效成分包括三七皂苷R1、人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1等,在片仔癀中檢測發現R1含量為4.63‰~6.03‰,Rg123.64‰~28.31‰,Rb119.66‰~22.28‰;此外還檢測出片仔癀中含膽紅素15.20‰、?;撬?/span>7.23‰~7.44‰、麝香酮4.19‰~5.25‰[3]。

2.2 質量控制  片仔癀除嚴格按照《中國藥典》片仔癀項下質量標準進行質量控制外,還建立了一系列質量控制方法:建立了片仔癀及其主要原料三七的液相色譜指紋圖譜,結合液質聯用分析能更有效地監控和評價片仔癀的質量;建立了天然麝香、養殖麝香、人工麝香的氣相色譜指紋圖譜,并通過比較不同品種麝香有效成分的異同,對片仔癀重要原料麝香進行有效地質量控制;建立了片仔癀的錠劑和粉末的近紅外光譜模型,采用近紅外光譜法可快速測定片仔癀中三七的人參皂苷Rg1、Rb1,三七皂苷R1的含量及3種皂苷總量,且適用于對假劣仿品的快速篩查;建立了采用電感耦合等離子體質譜法測定片仔癀中Cu、Pb、As、Hg、Cd、Cr、Zn、Se 8種重金屬元素含量的質量標準,對重金屬含量進行有效監控;建立了氣相色譜法測定片仔癀中六六六(BHC,包括α-BHC、β-BHC、γ-BHC、δ-BHC)、滴滴涕(PP’-DDE,PP’-DDD,OP’-DDT,PP’-DDT)、五氯硝基苯等9種有機氯類農藥殘留限量檢測質量標準,保證藥品的使用安全。另有相關文獻提出,通過建立混合膠束毛細管電泳色譜和HPLC指紋圖譜,對片仔癀中人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1、?;塹ㄋ崮頻扔行С煞值暮拷脅舛?。通過采用國家標準和建立的企業內控標準共同對片仔癀的質量進行有效監控和評價,切實保障藥品安全有效[4-8]。

2.3 作用機制  片仔癀臨床應用廣泛,主要集中在抗腫瘤、保肝、清熱解毒抗炎等方面。

2.3.1 抗腫瘤  1)抑制腫瘤細胞增殖,促進其凋亡;(2)抑制腫瘤細胞遷移和侵襲能力,抑制腫瘤轉移;(3)抑制腫瘤新生血管生成,從而抑制腫瘤生長和轉移;(4)逆轉癌細胞多藥耐藥,減輕耐藥細胞遷移和侵襲能力;(5)通過抑制腫瘤干細胞的增殖,減慢腫瘤[9-12]。

2.3.2保肝  1)通過促進酒精的分解,降低血液中的乙醇濃度,并抑制糖脂代謝的關鍵基因過氧化物酶體增殖物激活受體γPPARγ)、促炎因子IL-13和單核細胞趨化蛋白-1MCP-1)的表達,減輕由于乙醇攝入導致的肝細胞變性和肝臟功能損害;(2)通過增加NF-κb、cAMP反應元件結合蛋白(CRE)和活化蛋白-1AP1)的表達,減少自由基生成,?;じ?/span>[13,14]。

233抗炎抑制致炎因素引起的白細胞水平升高,降低血漿TNFa、IL113、IL8等炎癥細胞因子的表達,進而發揮抗炎作用[15]。

3 實驗研究

3.1 保肝抗炎作用  有研究以四氯化碳(CCl4)制造小鼠急性肝損傷模型,觀察片仔癀的保肝作用,結果顯示在用CCl4處理之前給小鼠喂食片仔癀,可顯著減少肝細胞的壞死,提示片仔癀具有保肝作用[16]。另有研究顯示,片仔癀能明顯改善肝細胞脂質變性,減少肝細胞壞死和炎癥細胞浸潤,不同程度地降低AST、ALT、γ-GT,進而改善肝功能[17]。

3.2 抗腫瘤作用

3.2.1 大腸癌  實驗研究顯示:片仔癀可以調控大腸癌動物模型細胞周期蛋白表達,抑制腫瘤細胞的增殖;調控細胞凋亡相關基因表達,促進腫瘤細胞凋亡;調控促血管新生相關因子表達,抑制腫瘤血管新生;調控藥物外排相關基因表達,逆轉腫瘤多藥耐藥;調控腫瘤轉移相關通路,抑制腫瘤轉移;調控腫瘤干細胞特性相關基因表達,抑制腫瘤干細胞生長;調控腸黏膜細胞凋亡、增殖,?;せ埔┪锏賈碌奈賦Φ浪鶘?;調控淋巴管新生相關因子表達,抑制淋巴管新生和轉移。因此片仔癀具有調控腫瘤增殖、凋亡、血管新生、轉移、耐藥等多重作用,并可以調控干細胞相關多條信號轉導通路的活化[18-23]。

3.2.2 骨肉瘤  實驗研究顯示:片仔癀可以促使骨肉瘤細胞發生G2/M周期阻滯,并通過降低PI3K/Akt信號通路中關鍵蛋白PI3K、Akt、P-Akt的表達,有效抑制骨肉瘤MG63細胞的增殖;降低細胞線粒體跨膜電位,改變線粒體通透性,調節相關凋亡蛋白表達,誘導骨肉瘤細胞凋亡;降低CD44v6MMP-9的表達,抑制腫瘤細胞的侵襲及遷移;抑制人骨肉瘤耐藥細胞MG63/ADM增殖,下調Survivin的表達,從而逆轉腫瘤細胞的耐藥 [24-29]。

3.3 調節免疫作用  片仔癀可以抑制二硝基氟苯引起的遲發型超敏反應,降低胸腺和脾臟指數;對由于環磷酰胺導致的淋巴細胞轉化能力降低具有顯著的改善作用,并能與ConA協同提高淋巴細胞轉化[30]。

3.4 解熱鎮痛作用  片仔癀能夠降低干酵母及大腸桿菌內毒素致新西蘭兔發熱模型的血漿白細胞水平,抑制TNF-α、IL-1β、IL-8等炎癥細胞因子的表達,達到解熱鎮痛的作用[31]。

4 臨床研究

4.1 治療原發性肝癌  一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照的多中心臨床研究探討了片仔癀治療原發性肝癌的效果,該研究選擇有明確診斷的初治原發性肝癌,CT顯示瘤體>2cm以上且不能手術或不愿手術的患者共計240例,將患者隨機分為試驗組和對照組,試驗組給予介入治療聯合片仔癀膠囊口服,每次2粒,每天3次,對照組給予介入治療聯合同樣劑量的安慰劑口服,連續服藥28天。研究結果顯示,治療組患者生活質量(體力狀況)恢復優于對照組(P<0.01);止痛藥物的使用率降低885%P<0.05);實體瘤截面積由(33.11±39.68cm2降至(1672±2508cm2,縮小程度明顯優于對照組(P<0.05);降低ALTASTP<0.01);可對抗化療藥物引起的白細胞減少等不良反應(P<0.01);降低化療的毒副反應(P<0.01);減輕化療藥引起的惡心嘔吐的不良反應(P<0.05)。顯示片仔癀膠囊可顯著提高肝癌介入治療患者生活質量、減少止痛藥的服用量、縮小瘤體、減輕化療引起的白細胞減少、?;じ喂δ?、減少惡心嘔吐以及化療藥的毒副反應[32]。

另一項隨機對照試驗觀察了片仔癀聯合TACE治療毒熱瘀結型原發性肝癌的效果,結果顯示片仔癀可以顯著升高肝癌患者的NK細胞、CD4CD4/CD8,提示片仔癀具有較強的免疫增強作用,能夠提高患者的機體抵抗力[33]。

4.2 治療結腸癌  一項隨機對照試驗探討片仔癀聯合化療與單獨化療相比治療毒熱瘀結型晚期結腸癌的臨床療效,納入47例臨床上不能手術或非根治性術后(姑息性切除、探查術后)患者,隨機分為治療組和對照組,治療組給予片仔癀聯合奧沙利鉑、5-Fu、亞葉酸鈣治療,對照組給予奧沙利鉑、5-Fu、亞葉酸鈣治療,結果顯示片仔癀聯合化療藥物治療毒熱瘀結型晚期結腸癌,能夠改善患者生活質量,降低化療不良反應,延緩患者病情進展[34]。

另一項隨機對照試驗觀察奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)化療方案聯合片仔癀治療毒熱瘀結型晚期結腸癌的臨床效果,將68例晚期結腸癌患者隨機分為兩組,治療組給予奧沙利鉑、卡培他濱聯合片仔癀治療,對照組給予奧沙利鉑、卡培他濱治療,結果也顯示化療聯合片仔癀治療晚期結腸癌具有改善患者生活質量、減輕化療不良反應及緩解病情作用[35]。

4.3 治療病毒性肝炎  一項隨機對照試驗將177例急慢性病毒性肝炎患者隨機分成兩組,治療組給予片仔癀膠囊治療,對照組給予常規西藥治療,所有患者均在服藥前及服藥后第14天和第28天檢測肝功能與有關生化指標,結果顯示片仔癀治療病毒性肝炎的臨床療效優于常規西藥治療[36]。

一項隨機、開放、陽性對照、多中心臨床研究探討片仔癀治療慢性乙型肝炎合并膽囊炎的臨床療效,該研究納入慢性乙型肝炎合并膽囊炎患者119例,其中試驗組59例,對照組60例,試驗組口服片仔癀膠囊,每次2粒(0.6g),每日3次,連續用藥2周,停藥后隨訪2周;對照組口服茴三硫膠囊,每次1粒,每日3次,連續用藥2周,停藥后隨訪2周。研究結果顯示,片仔癀對于慢性乙型肝炎合并慢性膽囊炎患者的治療,可減輕乏力、腹脹、惡心、嘔吐、納差、肝區不適和右上腹疼痛等癥狀,使疼痛持續時間下降、24h發作次數減少,并能改善超聲下膽囊壁的毛糙程度[37]。

4.4 治療口腔潰瘍  一項隨機對照試驗探討了片仔癀治療復發性口腔潰瘍的臨床效果,該研究選擇復發性口腔潰瘍患者80例,隨機分為治療組和對照組各40例,治療組將片仔癀1粒(3g),切取1/3碾成粉末,用無菌棉棒蘸少許食用醋混合粉末,均勻涂抹于潰瘍表面,每日用藥3次以上,剩余部分片仔癀每次0.5g4次口服,2天內服完;對照組給予涂錫類散加口服?;平舛酒瘟?,結果顯示治療組總有效率97.5%,顯著優于對照組(75.0%,P<0.05[38]。

另一項研究探討片仔癀與復方硼砂溶液漱口配合治療放射性口腔潰瘍的臨床療效,該研究選擇因頭頸部腫瘤進行放射性治療,放射線引起口腔黏膜急性損傷而形成潰瘍的患者,將72例患者隨機分為兩組,每組36例,對照組用復方硼砂溶液漱口,試驗組在復方硼砂溶液漱口的基礎上加用片仔癀外涂潰瘍面,早、晚各1次,連續用藥7天,結果顯示試驗組治療效果顯著優于對照組(P<0.05),治療總有效時間顯著短于對照組(P<0.01[39]。

5 片仔癀的安全性  片仔癀含有麝香,孕婦及月經期女性應慎用。毒理實驗顯示,大鼠最大給藥劑量12g/kg(為臨床使用劑量的400倍)無明顯毒性反應,大鼠灌胃給藥180天的未觀察到有害作用水平(no ob-served adverse effect level,NOAEL)為900mg/kg·d)(為臨床使用劑量的30倍)。表明片仔癀具有較好的安全窗口,常規劑量服用片仔癀是安全的。

6 片仔癀的臨床應用建議

6.1 片仔癀的適應癥  以下情況推薦使用片仔癀:1)各種類型的病毒性肝炎的保肝降酶治療;(2)癰疽疔瘡,無名腫毒,跌打損傷及各種炎癥;(3)復發性、放射性口腔潰瘍。

根據臨床和實驗研究結果,以下情況建議臨床酌情使用片仔癀:1)各種類型的原發性肝癌,尤其是中醫辨證為肝熱血瘀或熱毒瘀結型者;(2)結直腸癌,中醫辨證為毒熱瘀結型者。

6.2片仔癀的使用方法(1)片仔癀推薦劑量為每次0.6g,8歲以下兒童每次0.15~0.3g,每日23次,口服。(2)片仔癀外用時需研末,用冷開水或食醋少許調勻涂在患處(潰瘍者可在患處周圍涂敷),每日數次。

專家組成員(按姓氏拼音排序):陳可冀(中國中醫科學院西苑醫院),陳信義(北京中醫藥大學東直門醫院),陳立剛(廈門大學附屬中山醫院),杜建(福建中醫藥大學),蔡虹(廈門市中醫院),段鐘平(首都醫科大學附屬北京佑安醫院),杜守穎(北京中醫藥大學),季紹良(北京中醫藥大學),莢衛東(安徽省立醫院),林麗珠(廣州中醫藥大學第一附屬醫院),林瑞超(北京中醫藥大學中藥學院),劉獻祥(福建中醫藥大學),呂愛平(香港浸會大學),歐陽學農(南京軍區福州總醫院),潘宏銘(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院),潘晨(福建醫科大學孟超肝膽醫院),秦叔逵(中國人民解放軍第八一醫院),孫建寧(北京中醫藥大學中藥學院),王少揚(南京軍區福州總醫院),徐建明(中國人民解放軍第307醫院),閻昭(天津醫科大學附屬腫瘤醫院),姚大衛(香港中文大學)。

執筆人:彭軍(福建中西醫結合研究院),褚劍鋒(福建中西醫結合研究院),付長庚(中國中醫科學院西苑醫院)

利益沖突:無。

參考文獻

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(收稿:2017-11-14修回:2017-12-12)

責任編輯:白霞

摘自《中國中西醫結合雜志》20183月第38卷第3